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ESMO 2022丨朱玮教授:披荆斩棘——新型ADC药物治疗进展
 编辑:肿瘤瞭望 时间:2022/9/19 14:55:56 关键字:乳腺癌 
编者按:2022年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO 2022)于当地时间9月9~13日在法国巴黎以线上、线下相结合的形式举行。会上,乳腺癌领域多项研究结果披露。本期,我们邀请到复旦大学附属中山医院普外科朱玮教授为我们盘点ESMO 2022乳腺癌领域ADC药物治疗进展。
 
ADC(antibody-drug conjugates)即抗体偶联药物,通常由抗体、连接子和细胞毒药物三部分组成。近年来,随着相关研究的开展,我们看到ADC药物也逐渐在乳腺癌各个亚型中布局。其中,T-DM1是第一个用于HER2阳性乳腺癌的ADC药物,随后以T-DXd为代表的新型ADC药物相关研究结果也逐渐披露。本文将对2022年ESMO大会上T-DXd相关研究进展进行汇总。
 
生而卓越——T-DXd治疗乳腺癌脑转移新数据频增
 
乳腺癌是除了肺癌以外第二高发脑转移的肿瘤,在三阴性和HER2阳性mBC患者中脑转移的发生率更高。2021年SABCS大会上,DESTINY-Breast03研究脑转移亚组的数据显示,在稳定脑转移患者中T-DXd组确认的颅内客观缓解率高达63.9%,CR率为27.8%,中位PFS为15个月,显示出强效的颅内控制效果[1]。而在活动性脑转移中,今年8月份发表于《Nature Medicine》的TUXEDO-1研究数据显示,T-DXd在新发脑转移或者既往局部治疗进展后的脑转移患者中,颅内病灶的有效率为73.3%,为T-DXd在活动性脑转移中的治疗提供了依据[2]。本次ESMO大会中TUXEDO-1研究和DAISY研究进一步公布了T-DXd在脑转移人群中的数据更新。
 
281MO——前瞻性单臂Ⅱ期TUXEDO-1研究次要终点分析:T-DXd治疗HER2阳性活动性脑转移患者的生活质量和神经认知功能[3]
 
维持生活质量(QoL)和神经认知功能是乳腺癌伴脑转移患者治疗的主要目标,而脑转移患者生活质量下降的标志性特点体现为认知功能的下降。TUXEDO-1是一项前瞻性、开放标签的单臂Ⅱ期试验,纳入了新诊断为BM或进展性BM且无需立即进行局部治疗的HER2阳性乳腺癌患者。T-DXd以标准剂量每三周给药一次,直到疾病进展、不可耐受的副作用出现或患者同意退出该项研究。试验的次要终点是生活质量,患者在第1、3、5周期完成EORTC QLQC30问卷调查,之后每9周完成一次。在治疗结束3个月后第一次进行生存期随访的最终评估。采用线性混合效应模型分析生活质量(整体生活质量评分、认知/情绪/身体功能评分;分数从0-100)随时间的变化(斜率表示)。
 
△TUXEDO-1研究纳入标准、治疗方案及次要终点分析
 
15例患者(14例女性,1例男性;12/15例为luminal B型)被纳入该项研究,并接受至少一次T-DXd治疗。纳入的患者中位年龄为69岁(范围:30~76岁),中位治疗线数为2线(1~5线),9/15例(60%)患者接受局部治疗(全脑放疗、立体定向放疗或神经外科治疗)。6/15例(40%)患者在入院时存在神经系统症状。中位随访时间为11个月。QLQ-C30整体生活质量(每次随访斜率为-0.13,P=0.953)、身体功能(0.52,P=0.363)、情绪(-0.24,P=0.835)和认知功能评分(-0.79,P=0.429)在T-DXd治疗期间均保持不变。
 
△TUXEDO-1研究中患者颅内反应率及QLQ-C30整体生活质量
 
研究结论:TUXEDO-1研究显示,在HER2阳性脑转移患者接受T-DXd治疗期间,能维持良好的生活质量和神经认知功能。相关数据支持T-DXd在活动性脑转移患者中的一线全身治疗。
 
260P——DAISY研究:T-DXd对HER2阳性转移性乳腺癌(mBC)伴随脑转移(BMs)患者有较好的疗效[4]
 
DAISY是一项Ⅱ期临床试验(NCT04132960),根据HER2表达,评估T-DXd 5.4 mg/kg每3周治疗对mBC的疗效。三组患者根据激素受体状态被分别纳入不同队列:队列1(HER2过表达:HER2 IHC3+或HER2 IHC2+/ISH+),队列2(HER2低表达:IHC1+或IHC2+/ISH-)和队列3(HER2无表达:IHC0)。如果患者没有接受任何治疗控制脑转移相关症状,则符合入组条件,有软脑膜疾病的患者被排除在外。第一年每6周进行一次脑部MRI,然后每12周进行一次,只有在基线时有BMs的患者才需要。该分析包括接受T-DXd治疗的基线BMs患者。
 
△DAISY研究的试验设计
 
截至2021年10月19日,24例有脑转移病史的患者被纳入完整分析集,包括队列1中的12例(18%),队列2中的10例(14%),队列3中的2例(5%)。队列2中30%的患者为HR-。队列1和队列2中分别有50%和60%的患者接受了5线治疗方案。总体接受治疗患者和每个队列的最佳客观缓解率(BOR)、临床获益率(CBR)和中位无进展生存期(mPFS)如下图所示。
 
△DAISY研究中T-DXd在整体患者和各脑转移亚组中的活性
 
研究结论:T-DXd在mBC和BM患者中显示出了显著的抗肿瘤活性,在既往治疗过BM的患者中未报告新的安全信号。在HER2低表达mBC和BM患者中的疗效显著,值得进一步研究。
 
DAISY研究生物标志物分析结果出炉,T-DXd的作用机制及耐药原因

LBA72——DAISY研究患者的生物标志物分析:揭示了曲妥珠单抗(T-DXd)的作用和耐药机制[5]
 
既往DAISY研究分析结果显示:T-DXd的疗效与HER2表达水平相关,HER2过表达(IHC 3+或IHC 2+/ISH+)和HER2无表达(HER2 IHC 0)mBC患者的中位PFS分别为11个月vs 4个月(P<0.0001);T-DXd分布和HER2表达在治疗样本中呈现中度相关性(r=0.75)。在HER2过表达的mBC(P=0.02)中观察到治疗期间PD-L1表达显著降低,但在HER2-低表达(HER2 IHC 2+/ISH-或IHC 1+)或HER2 0 mBC患者中未观察到。65%接受T-DXd治疗的患者中观察到了HER2表达下降。
 
为了探索T-DXd的作用机制及相关耐药原因,本次ESMO大会还进一步报告了DAISY研究的生物标志物分析结果[5]。研究者在T-DXd治疗第一个周期后的2-4天对患者的活检标本(n=8)应用GeoMx空间组学平台进行了分析。在基线活检中,如果免疫组化未检测到HER2,则采用RT-PCR进行评估(n=36)。对基线(n=88)和进展期(n=20)的活检标本通过全外显子组测序探索原发性和继发性耐药性;为了评估T-DXd在肿瘤组织中的分布情况,该研究还对疾病进展时最后一次输注T-DXd治疗(≤6周)的活检标本(n=6)进行IHC检测。
 
基线时,88例患者中有5例(6%)检测到ERBB2半合子缺失;其中4例对T-DXd治疗无反应(队列2中2例和队列3中2例)。
 
△DAISY研究生物标志物分析显示,复发驱动基因与原发耐药无关
 
进展期,10对活检中有2对(20%)发现SLX4突变,在2对(20%)未与基线匹配的样本中也发现了SLX4突变。体外试验的两株乳腺癌细胞系中,SLX4沉默介导了对T-DXd的耐药性。进展期6例患者中4例观察到了T-DXd分布。
 
△SLX4功能突变可能介导对DXd的耐药
 
△ DAISY研究生物标志物分析显示,6例疾病进展的患者中有4例观察到了T-DXd摄取
 
进一步探索性分析结果显示,T-DXd可引起HER2阴性晚期乳腺癌的抗肿瘤免疫应答;未发现T-DXd原发性耐药与频发性驱动基因变异相关。ERBB2半合子缺失似乎与T-DXd前期抗性有关;SLX4可诱发继发耐药性,但还需要进一步确认。尽管HER2的表达随着T-DXd的治疗进展而下降,但没有强有力的证据表明T-DXd的摄取是发生耐药的主要机制。
 
DESTINY-Breast04研究患者报告结局公布,提供更多患者生活质量数据

217O——DESTINY-Breast04患者报告结局(PROs):一项针对HER2低转移性乳腺癌患者,对比T-DXd与医生选择的治疗(TPC)方案的随机Ⅲ期研究[6]
 
本届ESMO会议上,DESTINY-Breast04研究PRO数据也进行了公布[6],PRO使用欧洲癌症研究和治疗组织QOL问卷[EORTC QLQ-C30主要变量:全球健康状况[GHS]/QOL量表评分;EORTC QLQ-BR23;EQ-5D-5L视觉模拟量表(VAS)],根据方案从基线(CFB)和至最终恶化时间(TDD)进行评估。疾病恶化被定义为增加10分。
 
△DESTINY-Breast04研究PRO终点&HR+患者队列分析
 
在T-DXd治疗组和TPC治疗组中,问卷调查的依从性均较高,基线时问卷依从性为92%,2-27个周期依从性为80%。基线GHS评分T-DXd组为36.3,TPC组为37.8。T-DXd组的患者(n=331)至多接受27个周期治疗,TPC组的患者(n=163)至多接受13个周期治疗,对13个周期患者的状况进行比较发现QLQ-C30GHS/QOL评分平均CFB水平保持稳定(±10分);在这些周期之外,接受治疗的患者数量(n<10%)太低,无法提供相关信息。
 
△DESTINY-Breast04研究中T-DXd vs TPC组GHS/QoL评分分析(QLQ-C30)
 
QLQ-C30 GHS/QOL的中位TDD在T-DXd组为11.4个月,TPC组为7.5个月(HR 0.69;95%CI:0.52~0.92),所有预先指定的QLQ-C30量表在T-DXd组的TDD均较长,包括疼痛症状(HR 0.40;95%CI:0.30~0.54])和身体功能等。
 
△ DESTINY-Breast04研究中T-DXd组vs TPC组GHS/QoL至最终恶化的时间和疼痛症状(QLQ-C30)
 
对于QLQ-BR23量表中的乳房特异性手臂症状,T-DXd组的中位TDD为13.6个月,TPC组为6.1个月(HR 0.70;95%CI:0.53~0.92)。
 
△ 系统治疗副作用的TTD(QLQ-BR23)
 
T-DXd组EQ-5D-5L VAS的TDD中位数为8.8个月,TPC组为4.7个月(HR 0.70;95%CI:0.54~0.91)。这些结果表明,在HR+/HER2低表达的mBC患者中,T-DXd治疗可以延缓GHS/QOL的恶化,并提示T-DXd治疗比TPC治疗能使患者的生活质量有更多获益。从患者角度观察到的生活质量改善也进一步证实了T-DXd的有效性和安全性。
 
DESTINY-Breast03研究亚组分析进一步证实T-DXd治疗的有效性和安全性

236P——DESTINY-Breast03研究中HER2阳性转移性乳腺癌患者的病史和既往治疗的亚组分析[7]
 
与此同时,DESTINY-Breast03研究的亚组分析相关数据也在本次ESMO大会上进行了公布[7]。研究结果显示,无论患者在先前治疗中是否使用帕妥珠单抗、是否有内脏转移T-DXd组与T-DM1治疗组相比,PFS均有明显获益。
 
△DESTINY-Breast03研究入组患者先前治疗中使用与未使用帕妥珠单抗的PFS分析
 
△DESTINY-Breast03研究入组患者既往是否存在内脏转移的PFS分析
 
本次亚组更新提示,对于新发和复发MBC的患者,所有亚组中均观察到T-DXd较T-DM1治疗组的PFS获益情况。
 
△DESTINY-Breast03研究亚组PFS分析(全分析集)
 
已确认的客观缓解率(ORR)在新发晚期乳腺癌(T-DXd,79.6%[95%CI,69.9-87.2]vs T-DM1,33.7%[24.7-43.6])和复发晚期乳腺癌(T-DXd,79.8%[72.9-85.6]vs T-DM1,34.6%[27.2-42.5])亚组患者情况如下图所示。
 
△DESTINY-Breast03研究根据病史亚组确认的ORR
 
在复发的MBC患者亚组中,有35例治疗早期出现进展的患者(T-DXd,n=15;T-DM1,n=20);在敏感性分析中,PFS(HR 0.19;95%CI:0.05~0.71)与主要分析一致。无论之前抗HER2治疗线的数量如何,都观察到T-DXd较T-DM1治疗组的PFS获益。亚组的安全性概况与主要分析一致。
 
△DESTINY-Breast03研究中药物相关TEAE≥20%的患者
 
展望未来,新型ADC家族再添成员

453O——DS-7300(靶向B7-H3的ADC)在晚期实体瘤中显示持久的抗肿瘤活性:一项Ⅰ/Ⅱ期研究的延长随访[8]
 
本届大会除T-DXd的进展外,另一新型ADC药物DS-7300也初露头角[8]。DS-7300是一种靶向B7-H3的新型ADC药物,载荷拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd。既往相关研究发现,B7-H3的过表达与许多癌症的不良预后相关。DS-7300的剂量发现研究(NCT04145622)表明DS-7300具有良好的耐受性,早期迹象显示具有抗肿瘤活性。本届ESMO大会上,研究者公布了DS-7300治疗实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期研究(NCT04145622)扩展随访数据。
 
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△DS-7300的药物构成
 
研究结果显示,截至2022年6月30日,147名患者接受了剂量为4.8 mg/kg~16.0 mg/kg的DS-7300治疗:Ⅰ期阶段纳入了81例晚期/不可手术/转移性实体瘤患者,Ⅱ期阶段纳入了66例晚期/不可手术/转移性实体瘤患者,DS-7300 12.0mg/kg每三周一次。
 
△DS-7300治疗实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期研究(NCT04145622)
 
118例患者可供评估,其中33例患者经确认部分缓解,总有效率28%。11/19(58%)例SCLC患者达到PR或CR。
 
△NCT04145622研究中33/118例患者经确认部分缓解
 
△NCT04145622研究中11/19(58%)例SCLC患者达到PR或CR
 
mCRPC的中位缓解时间为5.5个月,18/54(33%)例患者达到PR,包括10/25(40%)例基线肝转移患者。
 
△NCT04145622研究中mCRPC患者的治疗情况
 
最常见治疗相关不良反应为恶心(63%),贫血(33%),输注相关反应(32%),食欲下降(31%),疲劳(30%),呕吐(30%)等。
 
△NCT04145622研究中患者不良反应分析
 
结果提示,DS-7300至少在6种肿瘤类型(包括SCLC、mCRPC、ESCC和sqNSCLC)的患者治疗中继续显示出有前景的疗效。患者对DS-7300治疗的耐受性良好,很少有患者因TEAEs而停药。
 
回首过往,从最初“魔法子弹”概念的提出,到乳腺癌领域第一个ADC药物T-DM1的获批上市,一代又一代科研工作者默默付出着努力。如今,以T-DXd为代表的新一代ADC药物的出现,带来了越来越多的好消息,也开启了乳腺癌患者治疗的新篇章。未来,期待更多相关研究数据的披露,也让患者的临床治疗能有更多选择。
 
参考文献:
 
[1]Hurvitz S,et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd;DS-8201a)vs.trastuzumab emtansine(T-DM1)in patients(pts)with HER2+metastatic breast cancer(mBC):subgroup analyses from the randomized phase 3 study DESTINY-Breast03.2021 SABCS.GS3-01.
 
[2]Bartsch R,Berghoff AS,Furtner J,et al.Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with brain metastases:a single-arm,phase 2 trial[published online ahead of print,2022 Aug 8].Nat Med.2022;10.1038/s41591-022-01935-8.doi:10.1038/s41591-022-01935-8
 
[3]A.M.Starzer,et al.Quality of life and neurocognitive function in patients with active brain metastases of HER2-positive breast cancer treated with trastuzumab-deruxtecan:Secondary endpoint analysis of the prospective single-arm phase II TUXEDO-1 trial.2022 ESMO.281MO.
 
[4]N.Epaillard,et al.Antitumor activity of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in patients with metastatic breast cancer(mBC)and brain metastases(BMs)from DAISY trial.2022 ESMO.260P.
 
[5]M.F.Mosele,et al.Unraveling the mechanism of action and resistance to trastuzumab deruxtecan(T-DXd):Biomarker analyses from patients from DAISY trial.2022 ESMO.LBA72.
 
[6]Naoto T.Ueno,et al.Patient-Reported Outcomes(PROs)From DESTINY-Breast04 a Randomized Phase 3 Study of Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd)vs Treatment of Physician’s Choice(TPC)in Patients With HER2-Low Metastatic Breast Cancer.2022 ESMO.217O.
 
[7]Cortés J,et al.Subgroup Analysis by Disease History and Prior Treatments of Patients With HER2-Positive Metastatic Breast Cancer From DESTINY-Breast03,a Randomized Phase 3 Study of Trastuzumab Deruxtecan vs Trastuzumab Emtansine.2022 ESMO.236P.
 
[8]Toshihiko Doi,et al.DS-7300(B7-H3 DXd antibody-drug conjugate[ADC])shows durable antitumor activity in advanced solid tumors:Extended follow-up of a phase I/II study.ESMO 2022.4530
 
 
朱玮 教授
 
复旦大学附属中山医院普外科
 
主任医师、硕士研究生导师
 
中华医学会外科学分会乳腺学组委员
 
上海医学会普外科分会乳腺学组副组长
 
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
 
上海市抗癌协会第一届青年理事会理事
 
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会青年委员
 
中国老年学和老年医学学会肿瘤分会肿瘤心脏病专家委员会委员
 
CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会委员

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