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ESMO 2022丨5分钟带您看热点 盛锡楠教授:三项肾癌辅助免疫治疗的思考
 编辑:肿瘤瞭望 时间:2022/9/19 15:57:08 关键字:肾癌 
 
为了进一步降低局限期肾癌患者术后的复发转移风险,学术界从未停止对肾癌辅助治疗的探索。近年来,靶向治疗相关临床研究接连折戟,KEYNOTE-564研究则刚刚开启了辅助免疫治疗的新篇章。2022年ESMO大会上集中报道了三项肾癌辅助免疫治疗的临床试验,遗憾的是均未取得阳性结果。《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院盛锡楠教授介绍点评如下。
 
随着体检意识的提高,临床中大多数肾癌患者初诊为局限期肾细胞癌,手术是此类患者患者获得根治的主要手段,但仍有20%~30%的患者面临5年复发转移的风险,尤其是具有大块肿瘤、淋巴结阳性等复发危险因素的患者。大致上随着T分期增加,患者的预后更差,例如T1~T2期患者的5年OS率约为95%~70%,而T3~T4期患者则降至30%~50%。
 
长期以来,学术界都在探讨通过辅助治疗来降低中高危肾癌患者的术后复发转移风险,从过去的白介素、干扰素等细胞因子治疗,到近年来的靶向治疗、免疫检查点抑制剂治疗,整体上获得成功的研究屈指可数。在靶向治疗方面,索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼等抗血管生成小分子TKI,以及mTOR抑制剂依维莫司都在早期辅助治疗领域进行了探索,仅有舒尼替尼的S-TRAC研究获得DFS阳性结果,但是由于较明显的药物毒副作用以及没有得到OS获益,该方案也并未被临床所接受。这些靶向治疗的探索为人们提供了一定的经验,可能需要将辅助治疗的获益人群聚焦在中高危优势获益人群中。随后的免疫治疗探索中,KEYNOTE-564研究证实帕博利珠单抗辅助治疗可显著改善中高危肾透明细胞癌患者的DFS(HR 0.63,95%CI:0.50~0.80,P=0.0010),该研究入组患者正是T2期G4或肉瘤化、T3-4或TanyN1等中高危患者,今年ASCO大会报告的后续治疗随访仍显示获益持续,M1期患者获益非常突出,DFS HR达到了0.28。
 
KEYNOTE-564研究开启了肾癌辅助免疫治疗的新篇章,CSCO、NCCN等国内外指南已经将PD-1抑制剂帕博利珠单抗推荐用于中高危肾透明细胞癌辅助治疗。那么,对于PD-L1抑制剂以及其他免疫治疗策略是否也能够获得相似结果?今年ESMO大会报道的三项LBA级别的重磅研究提供了三种肾癌辅助免疫治疗策略,遗憾的是均为阴性结果。

IMMOTION 010:阿替利珠单抗
 
这项研究的入组患者与KEYNOTE-564研究基本相似,关键入组标准:具有透明细胞或肉瘤样成分的肾细胞癌,以及T2 G4、T3aG3/4、T3b/c或T4任何G、TxN+任何G或M1等中高危患者。患者随机(1:1)接受PD-L1抑制剂阿替利珠单抗(1200 mg IV q3w)或安慰剂治疗,共16个周期或1年。主要终点是研究者(INV)评估的无病生存期(DFS)。次要终点包括ITT人群的OS和独立审查机构(IRF)评估的DFS,以及PD-L1免疫细胞表达≥1%(VENTANA SP142 IHC检测)患者的INV-DFS和IRF-DFS。
 
 
研究结果显示:尽管阿替利珠单抗的INV-DFS在数值上有所延长,但并无显著统计学意义(57.2 vs 49.5个月;HR 0.93,95%CI:0.75~1.15;P=0.495)。此外,在OS、IRF-DFS以及PD-L1≥1%人群的INV-DFS等次要终点中,也没有看到阿替利珠单抗的显著获益。在安全性方面,免疫治疗组和安慰剂的Gr 3/4 AE分别为27%和21%,Gr 5级AE均<1%。
 
 
IMMOTION 010是一项阴性结果,PD-L1抑制剂并未再现KEYNOTE-564的阳性结果,两项研究的入组患者、基线特征等可能存在差异,无法直接比较;但阿替利珠单抗用于尿路上皮癌辅助治疗的IMvigor 010研究也未能改善肌层浸润性尿路上皮癌(MIBC)患者的DFS和OS,没有让大家看到很好的应用前景。
 
CheckMate 914:“O+Y”双免治疗
 
既然PD-1抑制剂的KEYNOTE-564研究已获成功,那么在此基础上再联合CTLA-4抑制剂是否能够提高疗效,达到“1+1>2”的效果?CheckMate 914是国内同道较为熟知的国际多中心III期试验,因为国内也有中心参加了这项研究。
 
该研究的关键入组标准也是聚焦于中高危人群,包括:T2a(G3或4)、T2b(任何G)、T3(任何G)、T4(任何G)的N0M0,以及任何T(任何G)N1M0。患者随机(1:1)接受n“O+Y”双免治疗(纳武利尤单抗240 mg Q2W共12剂,伊匹木单抗1 mg/kg Q6W共4剂)或安慰剂。主要终点是盲法独立中心评价的DFS;次要终点包括OS和安全性等。
 
 
研究结果显示并未达到主要终点,尽管双免治疗组和安慰剂组的中位DFS分别为未达到和50.7个月,但HR为0.92(95%CI:0.71-1.19;P=0.5347)。在安全性方面,双免治疗组和安慰剂组的≥3级AE分别为28.5%和2.0%,停药率分别为29.0%和1.0%。这样的研究结果与我们国内参研中心的基本印象是一致的。值得注意的是,亚组分析中T2、T4期和肉瘤分化特征的患者有获益趋势,但样本量较小。
 
 
 
 
从CheckMate 914研究结果来看,并未看到“1+1>2”的效果。这可能与较高的毒副作用和停药率有关,未能充分发挥双免治疗的优势,我们的确在亚组分析中可以看到部分患者可以获益。然而,肾癌辅助治疗对安全性、耐受性的要求会比晚期治疗的要求更高,因此,如果辅助治疗方案毒副作用较明显,也会影响最终的研究结果。
 
PROSPER:纳武利尤单抗
 
PROSPER研究是更令大家所关注的肾癌早期治疗研究,因为这项研究的设计原理更符合临床用药的观点:在术前使用免疫治疗,有助于机体识别肿瘤免疫抗原,避免手术切除肿瘤后,机体无法很好地识别肿瘤免疫抗原。从免疫学角度来看,这种用药策略更具优势。
 
该研究的关键入组标准为临床分期T2或TanyN+的RCC患者,允许寡转移且无疾病证据的患者入组。患者在术前给予1剂纳武利尤单抗(480mg q4w IV),术后给予9剂纳武利尤单抗辅助治疗;对照组为手术后监测组,不使用安慰剂。主要终点是无论任何组织学患者的无复发生存期(RFS)。次要终点包括OS、透明细胞RCC患者RFS和生活质量等。
 
 
遗憾的是,该研究也没有达到主要终点,两组之间的RFS相似(NR vs NR;HR 0.97;95%CI:0.74~1.28;P单侧=0.43)。OS尚未成熟,但没有统计学差异(HR 1.48;95%CI:0.89~2.48;P单侧=0.93)。两组的退出率相似,约为12%;免疫治疗组和观察组的3/4级AE分别为20%和6%。由于没有看到获益趋势,DSMC已经提前终止试验。
 
 
 
 
从入组患者基线特征来看,透明细胞癌患者比例为83%,也就是说非透明细胞癌比例高达17%,如果入组患者均为透明细胞癌是否能改变研究结果?这个问题很难说,从亚组分析来看透明细胞和非透明细胞癌的RFS获益相似;cT2占53%、cT3-4占47%、cN1占17%和cM1占4%,但亚组分析中不同分期患者的RFS获益也是相似的。此外,免疫治疗组的不良事件更高,但两组的试验退出率相似。尽管这种术前+术后治疗的模式更符合免疫原理,但遗憾的是该研究并未如预期那样取得RFS的阳性结果。
 
总结
 
结合本次ESMO大会报道的3项肾癌早期免疫治疗的研究以及KEYNOTE-564研究来看,看来获胜的还是帕博利珠单抗。目前的临床实践中,我们仍然会推荐中高危的肾透明细胞癌患者接受帕博利珠单抗辅助治疗1年,因为该方案具有高级别的循证医学证据。然而,在PD-1+CTLA-4的双免联合治疗在肾癌辅助治疗中并未达到“1+1>2”的效果,其他PD-L1单药治疗以及“术前+术后”免疫治疗的模式同样暂时没有取得阳性结果。尤其是后者的阴性结果超出了许多人的预期,未来需要对这种治疗策略的科学性进行更多探讨。

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