编者按：以驱动基因为目标的分子靶向治疗为肺癌治疗注入了新的动力，间变性淋巴瘤激酶（Anaplasticlymphomakinase，ALK）融合基因是又一个备受关注的靶点，也是临床治疗特别重视的突变类型之一。塞瑞替尼作为新一代ALK抑制剂，能够显著延长PFS，且具有逆转耐药，起效快等特点。2018年10月，随着二代ALK抑制剂塞瑞替尼的上市并纳入国家医保，为ALK阳性非小细胞肺癌患者带来新的希望。在塞瑞替尼的上市会上，《肿瘤瞭望》记者有幸采访到辽宁省肿瘤医院的马锐教授，让我们一起聆听马锐教授剖析塞瑞替尼的临床研究数据。
《肿瘤瞭望》：1代ALK抑制剂的耐药问题已经受到临床广泛关注，当患者发生克唑替尼耐药后，会选择化疗或其他ALK抑制剂等后线治疗。那么新一代ALK抑制剂塞瑞替尼作为二线治疗选择时，在相关的临床试验中有怎样的数据表现？
马锐教授：任何一种药物都会出现耐药，一代ALK抑制剂耐药患者多半是脑转移，新上市的二代ALK抑制剂将逆转耐药作为其研发的目标，起效更快、控瘤率更高。
I期ASCEND-1临床研究中，回顾分析入组患者中94例（38.2%）脑转移患者，发现二代ALK抑制剂塞瑞替尼起效时间为6.1周，同全组246例患者起效时间一致，对曾接受克唑替尼耐药的患者有效，疾病控制率为65.3%。
综上结果显示出塞瑞替尼的3个特点：起效快，抑瘤率高，逆转耐药。I期和II期研究后，在III期ASCEND-5研究中，塞瑞替尼应用于克唑替尼耐药后，结果显示PFS完胜化疗，分别为5.4个月和1.6个月（HR=0.49，P<0.0001）；同时塞瑞替尼的客观缓解率和疾病控制率也均明显优于化疗（39.1%vs.6.9%；76.5%vs.36.2%）。
表1 ASCEND-1研究中的脑转移患者疗效数据
来源：LancetOncol.2016;17(4):452-463.
另一具有重要意义的研究是法国的一项回顾性研究（IFCT-1302CLINALK），ALK阳性患者耐药后分为最佳支持治疗、非ALK抑制剂、二代ALK抑制剂三组，二代ALK抑制剂治疗组（75%的患者选择塞瑞替尼）的中位OS达到了惊人的89.6个月，是迄今为止所有晚期非小细胞肺癌研究中报道的最长生存期。虽然是一个回顾性研究，但刷新了所有临床试验长期生存的数据。
综上所述，二代ALK抑制剂（如塞瑞替尼）使晚期ALK阳性患者获得长期生存的可能，实现了抑瘤率高、起效快、长期生存的目标。通过一系列研究也充分证明塞瑞替尼逆转耐药的作用。
图1 IFCT-1302CLINALK研究中的OS数据
来源：Oncotarget.2017;8(13):21903-21917.
《肿瘤瞭望》：塞瑞替尼在国外上市的适应症中，已经扩大到了ALK阳性NSCLC晚期患者的一线治疗，这主要基于哪些一线治疗的临床研究？
马锐教授：所有药物上市都是从后线治疗到一线，甚至到将来的辅助、新辅助治疗。ASCEND-4研究是一项赞可达（塞瑞替尼）和化疗一线治疗ALK阳性NSCLC患者的头对头研究，塞瑞替尼一线治疗中位PFS为16.6个月，完胜化疗组的8.1个月；第24周时塞瑞替尼组患者的颅内缓解率达到72.7%，颅内临床获益率达86.4%，颅内中位持续缓解时间16.6个月，充分证明塞瑞替尼在一线道路上开拓了自己的适应症。这项研究结果使得塞瑞替尼获批一线适应症，尽管目前在中国还没有获批一线，但我相信ASCEND-6研究数据公布以后，塞瑞替尼在中国也很快会获批一线适应症。
图2 ASCEND-4研究结果
来源：Lancet.2017;389(10072):917-929.
《肿瘤瞭望》：ASCEND-8研究引起大家的关注，临床研究设计非常精妙，请您就药物的血药浓度，疗效和安全性方面的主要数据为我们解析一下这项研究。
马锐教授：ASCEND-8研究受到很多关注，ALK抑制剂及所有TKI药物都需要长期应用，这类药物存在毒性和依从性问题，例如达克替尼ARCHER1050试验中67%左右患者需要调整剂量或者减量。塞瑞替尼前期临床试验中将最大耐受剂量750mg作为标准剂量，较多病人出现胃肠道等不良反应，部分患者依从性受影响而暂停或退出治疗，从而引发研究者进一步思考，为了降低GI发生、提高治疗依从性，对塞瑞替尼的最佳给药方案进行了积极探索。
ASCEND-8研究设计了三组不同给药方案：750mg空腹，600mg随餐和450mg随餐。塞瑞替尼450mg随餐服用与750mg空腹服用具有相似的药代动力学（PK）暴露。最重要的是塞瑞替尼450mg随餐给药方式一线中位PFS经第三方评估已经超过25个月，目前中位PFS尚未达到（25.6个月），是否有可能超过阿来替尼的34.8个月？我们也很期待试验结果的解答。在降低GI反应的同时，大大提高患者的依从性，做到不间断药物，给患者带来生存获益，这也是医生和患者都希望看到的。大家目前最关注的就是生存数据，如果PFS能够达到或者接近34.8个月，则会是一个有重要意义的数据，患者也多了一个治疗选择。
《肿瘤瞭望》：药物可及性也是治疗依从性的另一个重要因素。我们很欣喜地看到塞瑞替尼顺利进入了医保目录和降价调整。这对我国ALK阳性NSCLC晚期患者的规范治疗有哪些重要意义？
马锐教授：2018年10月10日，国家医疗保障局发布17种抗癌药降价27%-74%，其中诺华赞可达（塞瑞替尼）降幅也达到74%，也是很大的比重，让ALK阳性患者有机会使用，患者多了一个选择。如果没有降价，可及性就大大降低。从惠民的角度来看，受益最大的是中国ALK阳性晚期NSCLC患者。
专家简介
马锐教授
辽宁省肿瘤医院胸内二科主任
肿瘤学博士肿瘤内科主任医师硕士生导师
中国临床肿瘤学会理事会理事
中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员中国医药药教育协会肿瘤免疫专业委员会常务委员中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
辽宁省抗癌协会理事会理事
辽宁省生命科学学会常务理事
辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员
辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员
辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员
辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员
《中国肿瘤生物治疗杂志》、《中国实用内科》、《医学与哲学》、《沈阳医学院学报》等多家杂志编委及审稿专家
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