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2025年欧洲肺癌大会（ELCC）已于3月26日正式在法国巴黎隆重召开。在大会首日的优选口头报告专场1（Proffered Paper session 1）中，公布了MARIPOSA研究最终的总生存期（OS）结果（摘要号4O）。辽宁省肿瘤医院马锐教授应本刊特邀，就该研究结果进行深度剖析。

 

马锐教授

辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士

中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师

学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，辽宁省生命科学学会常务理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员，辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员，中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。

主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。

 

 

 

在2023年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会上，MARIPOSA研究首次公布了主要终点中位无进展生存期（PFS）数据，结果显示：与奥希替尼相比，埃万妥单抗联合兰泽替尼显著延长中位PFS，两组分别为23.7个月和16.6个月（HR=0.70；95%CI，0.58-0.85；P＜0.001）。中位随访22.0个月时，OS数据尚未成熟，HR=0.80，呈现获益趋势。

 

MARIPOSA研究既往发布的PFS结果和OS中期分析

 

随着中位随访时间延长至37.8个月时，最终OS取得了具有临床意义和统计学意义的改善，埃万妥单抗联合兰泽替尼组和奥希替尼组的中位OS分别为未达到（NR）和36.7个月（HR=0.75；95%CI，0.61-0.92；P＜0.005），中位OS改善预计超过1年。

 

 

MARIPOSA研究最终的总生存

 

并且，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的3年颅内无进展的人数是奥希替尼组的2倍（36%vs.18%），联合治疗组展现出持续性的颅内病灶控制，两组颅内缓解持续时间（icDoR）分别为35.7个月和29.6个月。

 

在安全性方面，此次更新的数据与既往保持一致。联合治疗组的不良事件（AE）多为1-2级，常见AE包括甲沟炎、皮疹、低蛋白血症、输注相关不良反应（IRR）、静脉血栓栓塞（VTE）等，主要发生在治疗的前4个月，增加预防性给药措施可有效降低常见AE的发生率以及严重程度。

 

MARIPOSA研究的安全性数据

 

 

奥希替尼是第一款成功上市的三代EGFR-TKI，FLAURA研究的PFS和OS双重获益，使三代EGFR-TKI成为EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的标准方案。在中国，6款国内原研的三代EGFR-TKI也陆续获批上市，包括：阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞厄替尼、瑞齐替尼和利厄替尼。这些后续上市的三代EGFR-TKI均基于奥希替尼的分子结构基础上进行了侧链的优化改造，希望能够提高抗肿瘤活性，提高血脑屏障穿透性，减少脱靶效应，提高安全性。但从目前公布的一线III期临床研究数据来看，似乎PFS数值上和奥希替尼相差无几，均在20个月左右，无法突破瓶颈。且国内原研的三代EGFR-TKI均尚未公布OS结果，无法证明经过改造后的三代EGFR-TKI在疗效上真的优于奥希替尼，可谓”山重水复疑无路”。

 

EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的异质性强，多数患者伴随共突变，出现脑转移、肝转移的风险较大，且L858R突变患者接受EGFR-TKI的疗效较差，所有患者均采用一种治疗方案似乎不妥。所以才有了联合治疗模式的探索，我们寄希望于联合治疗能够覆盖更多的肿瘤细胞亚群，从而延缓耐药的出现。

 

 

在联合治疗模式探索中，最常见的策略是联合抗血管生成药物或者化疗。在三代EGFR-TKI联合抗血管生成药物的研究中，多数研究均未取得PFS阳性结果，似乎需要寻找到获益优势人群再行进一步探索。在三代EGFR-TKI联合化疗的研究中，FLAURA2研究通过奥希替尼联合化疗的模式打败了奥希替尼单药治疗，PFS取得阳性结果，但尚未公布最终OS数据，暂时无法解答临床医生心中的疑惑，到底要把化疗用在一线还是保留在后线?

 

而MARIPOSA研究采用了“Chemo-free”的治疗策略，埃万妥单抗联合兰泽替尼的组合并不会使患者丧失后续使用化疗的机会，仍然可以采用ORIENT-31或者HARMONi-A的治疗模式。

 

MARIPOSA研究是目前第一个也是唯一一个在III期临床研究中证实较奥希替尼有显著生存获益的治疗方案，中位OS预计改善超过1年，打破了奥希替尼坚守多年的OS记录，是FLAURA研究后的另一个里程碑，让我们看到了“柳暗花明又一村”的新景象。

 

这一景象归功于埃万妥单抗联合兰泽替尼的独特作用机制：1.埃万妥单抗是一款全人源EGFR/MET双特异性抗体，同时靶向结合EGFR和MET胞外结构，抑制配体结合并发挥受体降解作用，阻断了MET通路的继发性耐药；2.埃万妥单抗和兰泽替尼同时针对EGFR胞外和胞内深度抑制，对EGFR的抑制作用更强，减少了EGFR通路的继发性耐药；3.埃万妥单抗具有免疫细胞导向活性，可通过Fc段介导的ADCC和ADCP作用激活免疫系统，并且埃万妥单抗Fc段的岩藻糖含量较低，增强了免疫效应细胞的募集作用。

 

 

当然，联合治疗必然会带来更多的不良反应发生。在MARIPOSA研究中，我们观察到了与EGFR和MET抑制相关的AE，也看到了IRR、VTE的发生。但值得注意的是，在研究过程中，仅有5%患者基线进行了预防性抗凝治疗，21%患者基线进行了预防性皮肤处理。强生公司也关注到了AE的问题，开展了多项改善AE的研究。

 

在PALOMA-2研究中发现，接受预防性抗凝治疗的患者，出现VTE的发生率仅为11%，而未接受预防性抗凝治疗组出现VTE的发生率为20%。在SKIPirr研究中发现，在标准预处理的基础上，增加地塞米松8mg预处理（共给药5次），可将IRR的发生率从既往的67.4%降至22.5%。

 

此次ELCC大会公布了一项COCOON研究，探索了加强皮肤预防性管理是否可以降低前12周≥2级关注的皮肤不良事件（DAEI）。研究结果显示：通过加强的皮肤管理，使≥2级的皮肤AE从76.5%降至38.6%，达到了研究的主要终点。

 

埃万妥单抗联合兰泽替尼对比奥希替尼显著延长了PFS和OS，并且通过多种新的预防性给药模式提高联合治疗的安全性，为患者保驾护航，未来有希望成为一种新的标准治疗方案！

 

《肿瘤瞭望》在ELCC现场报道